“酸兒辣女”、“肚子形狀看男女”......關於預測胎兒性別的民間說法流傳甚廣，雖然大多方法真假難辨，但也真實反映了人們對新生命性別的天然好奇。
在過去，我們普遍認為，胚胎的性別在受精的那一刻便由精子所攜帶的性染色體決定了：若精子攜帶 X 染色體，與卵子結合後胚胎性別為女性（XX）；若攜帶 Y 染色體，則為男性（XY）。因此，從遺傳學角度來看，寶寶的性別似乎 100% 由父親決定。
然而，近日一項由日本大阪大學和澳大利亞昆士蘭大學合作團隊開展的研究，為我們揭示了影響胎兒性別決定的另一關鍵因素——母體的鐵營養狀況！研究發現，即使遺傳上是雄性（XY）的小鼠胚胎，如果媽媽在孕期嚴重缺鐵，其性腺也可能“逆轉”發育成卵巢樣結構，表達雌性標志基因！
研究意義以及背景
本研究旨在探究鐵代謝、組蛋白去甲基化與性別決定之間的潛在關聯，聚焦於孕期母體缺鐵對胎兒性別發育的影響。
長期以來，科學界對性別決定機制的了解主要集中在基因層面，如 Sry 基因在雄性性別決定中的關鍵作用。然而，基因的表達並非孤立發生，其會受到多種表觀遺傳因素的調控，而「鐵代謝」恰恰是其中至關重要的一環。
以往的研究表明，鐵不僅是氧氣運輸的關鍵元素，在細胞內眾多氧化還原反應中也發揮着不可替代的作用。特別是對於JmjC家族組蛋白去甲基化酶而言，亞鐵離子（Fe2+）是其維持活性的核心輔因子。因此，本研究就聚焦於哺乳動物性別決定過程中的關鍵基因Sry，深入探索了鐵代謝是如何通過影響組蛋白去甲基化，進而作用於 Sry 基因的表達，最終影響胎兒性別發育。
小鼠實驗設計
研究人員以小鼠為實驗對象，精心設計了多種實驗方案以模擬母體缺鐵環境，進而觀察其對胎兒性別發育的影響。
首先，研究團隊利用鐵螯合劑去鐵胺（DFO）處理懷孕小鼠，從而在胚胎性別決定的關鍵時期（E6.5 至 E10.5）誘導母體缺鐵狀態，以此來研究急性缺鐵對胎兒性別發育的影響。
與此同時，為了進一步驗證長期飲食缺鐵的影響，研究人員還讓部分懷孕小鼠在孕前 4 周以及整個孕期食用低鐵飲食，直至分娩。
此外，研究者借助基因編輯技術構建了特異性敲除Tfrc基因（編碼轉鐵蛋白受體1，是細胞攝取鐵的關鍵基因）的小鼠模型，用以探索鐵攝取障礙對胎兒性別發育的作用。
鐵攝取與性別決定的神秘聯系
在對小鼠胚胎性腺發育過程的深入觀察中，研究人員發現了一個有趣的現象：與鐵攝取以及 Fe²⁺產生相關的基因表達量明顯上升，而這些基因的活躍表達主要集中在決定性別的關鍵細胞——前Sertoli細胞中。
無獨有偶，在人類XY性腺發育的過程中，也發現了類似的規律。KDM3A以及那些和鐵攝取、Fe²⁺產生相關的基因，在男性性別決定關聯細胞中的表達量，相比其他類型的細胞更高。借助免疫組織化學和熒光染色實驗，研究人員在小鼠胚胎發育到E11.5時期時看到，性腺中和鐵攝取相關的蛋白TFR1、Scara5，以及和Fe²⁺產生相關的蛋白Ncoa4、HO1的表達水平都處於高位。
這些跡象都指向一個結論：在性別決定的關鍵時期，性腺細胞需要大量的Fe²⁺來支持組蛋白去甲基化和Sry基因的表達。
圖1：鐵代謝途徑在胚胎性腺中的激活
缺鐵對胎兒性別有何影響？
到這里，研究人員已經明確了鐵元素在胎兒性別決定過程中的關鍵地位。那缺鐵對胎兒性別會有什么影響呢？
針對這個問題，研究人員先是開展了體外培養小鼠性腺的實驗，並且利用鐵螯合劑（像DFO這類物質）來降低鐵水平。結果發現了很嚴重的情況：鐵的缺乏會導致性腺中H3K9me2水平顯著上升，同時Sry基因的表達被幾乎完全抑制，進而使得性腺朝着卵巢的方向發育。
具體點來說，在經過DFO處理的XY性腺里，本該出現的睾丸標志物SOX9幾乎沒了蹤影，反而是卵巢標志物FOXL2+表達的細胞大量涌現，占比飆到了90%。不過XX性腺在DFO處理後，並沒有受到波及，依舊正常地分化成女性型性腺。
更有說服力的是，後續實驗表明，只要強制表達Sry基因，DFO處理過的XY性腺就能恢復男性型性腺的分化路徑。這就清楚地表明，鐵缺乏導致的Sry基因表達缺失，正是造成性別逆轉的罪魁禍首。
圖2：TFR1介導的鐵攝取會增強Sry基因的H3K9去甲基化
鐵缺乏影響胎兒性別的分子機制
接着，在分子層面，研究人員詳細闡釋了鐵缺乏對Sry基因表達和組蛋白修飾的影響。
他們發現，經DFO處理後，與Sry基因表達相關的早期性腺發育基因表達並未受到影響，但Sry基因本身的表達卻顯著降低。進一步研究發現，其背後的機制是DFO處理使Sry啟動子區域的H3K9me2水平近乎翻倍。這表明，鐵缺乏時，KDM3A介導的H3K9去甲基化過程受阻，從而影響了Sry基因的正常表達。
圖3：鐵缺乏導致培養性腺中Sry激活受阻
為了進一步證實鐵代謝在性別決定中的關鍵作用，研究人員對Tfrc基因（Tfrc基因編碼轉鐵蛋白受體，主要功能是介導細胞對鐵的攝取）進行了條件性敲除。研究發現，與對照組相比，Tfrc1l/2l 敲除後，胚胎性腺細胞內的Fe²⁺水平顯著降低，H3K9me2水平翻倍，Sry mRNA表達量減少約一半，SRY蛋白表達也降低了約 50%。
具體而言，到了胚胎發育第 13.5 天（E13.5），部分XY Tfrc1l/2l 敲除胚胎的性腺出現發育異常，表現為卵睾性腺，即卵巢和睾丸組織混合。成年後檢查發現，在 39 只 XY Tfrc1l/2l 敲除小鼠中，有 6 只完全出現雄性向雌性性別逆轉，表現為雙側卵巢，另有 1 只部分雌性化，一側為卵巢，另一側為睾丸。
而在胚胎性別決定階段（E6.5 至 E10.5），當研究人員給懷孕母鼠口服鐵螯合劑DFX後，約7%的XY後代發生了雄性到雌性的性別逆轉——在72只XY小鼠中，有4只發育出雙側卵巢，1只發育了一個卵巢和一個睾丸。
圖4：葯物誘導的母體鐵缺乏導致胚胎性別逆轉
最後，在母體低鐵飲食實驗中，研究人員讓母鼠在孕前 4 周及整個孕期食用低鐵飲食。實驗結果表明，單獨的低鐵飲食對性別決定並無顯著影響。但當母鼠攜帶Kdm3a基因雜合突變時，低鐵飲食導致約5%的XY後代發生性別逆轉。在43只XY小鼠中，有2只發育出雙側卵巢。
單細胞 RNA 測序結果顯示，在E11.5小鼠性腺中，與鐵攝取和Fe²⁺產生的基因在前Sertoli 細胞中的表達更為豐富，而鐵儲存基因則相反。
類似趨勢也在人類 XY 發育性腺中得到觀察：KDM3A和鐵攝取、Fe²⁺產生基因在男性性別決定相關細胞中的表達高於其他細胞類型。
此外，免疫組織化學與熒光染色實驗表明，在E11.5小鼠性腺中，鐵攝取相關蛋白TFR1和Scara5以及Fe²⁺產生相關蛋白Ncoa4和HO1的表達水平較高。熒光探針檢測顯示，E11.5性腺中 Fe²⁺的熒光信號強度較高，表明性腺細胞中Fe²⁺積累較多。ICP-MS 分析結果也進一步證實了這一點——NR5A1+細胞中的總鐵含量比NR5A1− 細胞高1.8倍。
圖5：母體飲食鐵缺乏對胎兒性腺發育和性別的影響
小結
綜上所述，這項研究以嚴謹的實驗設計和深入的機制探討，揭示了母體缺鐵對胎兒性別發育的潛在風險。
在全球范圍內，大約35.5%的孕婦存在缺鐵狀況。許多女性在懷孕前並沒有缺鐵的問題，但在懷孕後，由於胎兒對鐵元素的需求增加，母體的鐵儲備常常被大量消耗，導致疲勞、免疫力下降等問題。而這項研究則進一步指出，在胎兒發育過程中，特別是在性別決定的關鍵時期，母體的鐵水平對胎兒的性別發育具有重要影響。
因此，無論是生男還是生女，孕媽媽的鐵補充都至關重要。不過，補鐵也需要科學合理，請不要自己瞎補充，先去醫院咨詢一下醫生哦！
參考文獻：
Okashita N, Maeda R, Kuroki S, et al. Maternal iron deficiency causes male-to-female sex reversal in mouse embryos. Nature. Published online June 4, 2025. doi:10.1038/s41586-025-09063-2
撰文｜ZZN
編輯 | lcc
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