免疫检查点抑制剂治疗肝癌效果如何?最新研究告诉你

十多年来,索拉非尼一直是晚期肝细胞癌 (HCC) 患者的唯一全身治疗选择。然而,过去几年药物的快速发展催生了其他血管生成抑制剂和几种免疫检查点阻滞剂 (ICBS) 的批准,这些药物已经被列入晚期肝癌的治疗中。此外,最近贝伐单抗与阿替利珠单抗联合应用的成功标志着肝癌一线治疗的重要变化。

今年 10 月下旬,JAMA Oncology 杂志上发表了一篇关于肝细胞癌免疫检查点抑制剂研究现状的综述,这篇综述总结了迅速出现的关于在肝癌中实施 ICBS 的前景和挑战的临床数据,并讨论了尚未满足临床需求的预测治疗反应或耐药性的生物标记物。

文中还讨论了两种靶向免疫抑制肿瘤的策略:一种是已经证实的(血管内皮细胞生长因子途径抑制),另一种是目前正在研究的(转化生长因子-β 途径抑制)。本文就其抑制作用可能改变免疫抑制环境,提高 ICBS 治疗肝癌疗效的理论基础和初步证据进行综述。

今天我们就一起来看看,血管生成抑制剂和 ICBS 单独或联合使用的成功和失败经验,对于提高肝癌的免疫治疗效果开辟了怎样的新途径?

进展期肝癌的免疫检查点抑制剂(ICBs)

一些 ICBs 在晚期 HCC 的 I-III 期临床试验中结果显示,ICB 可单独或与靶向治疗或其他 ICB 联合使用;对 ICB 单药治疗的应答率为 15% ~ 23%,联合治疗后增加到约 30%(表 1)。

表 1

ICB 单药治疗三期临床失败的挫折表明,必须联合其他药物来提高 ICB 的疗效。在一项随机的 3 期临床试验中,18 例一线药物 阿替利珠单抗 (antiPD-ligand [L]1 antibody)加贝伐珠单抗(anti-VEGF antibody)显著改善了联合终点,中位 OS vs sorafenib( NE vs 13.2 个月;HR,0.58;P

表 2

在安全性方面也更有利,联合治疗组中与治疗相关的 3 至 4 级不良事件较少。鉴于先前报道的贝伐珠单抗对 HCC 的影响有限,这些数据尤为重要。因此,尽管最近取得了成功,但对于 HCC 中 ICBs 的最佳整合仍有很多需要了解的地方。

ICB 的安全性和有效性已经在联合 ICB 研究中进行了探索。大型研究证实了在小型研究中观察到的耐受性,但抗 PD -1 单方治疗的 3 期临床试验均失败。显然,使用预测性生物标志物来选择患者是非常可取的。此外,纳武利尤单抗联合伊匹单抗和 阿替利珠单抗联合贝伐单抗的疗效数据表明,联合治疗是提高肝癌免疫治疗疗效的有效策略。

治疗反应的潜在预测因子

尽管联合靶向治疗使 ICB 的总有效率几乎翻了一番,但仍有超过一半的患者没有反应。而且,作为 PD-1/PD-L1 靶向治疗(HCC 为 8%)的一种新的进展模式,ICBs 可引起严重的免疫相关不良事件和过度进展(肿瘤加速生长),基于生物标志物的患者选择有助于最大限度地提高疗效,减少可能从 ICBs 获益甚至不受损害的患者数量。

据我们所知,目前还没有可预测 ICB 反应的生物标志物。在一些潜在的肝细胞癌研究中,已经提出了一些潜在的生物标志物。这些生物标志物主要包括 PD-L1 表达、肿瘤突变负荷和特异性基因组改变。

PD-L1 在免疫组织化学上的表达通常用于非小细胞肺癌或胃癌的患者分层;然而,一些 PD-L1 阴性肿瘤患者对 ICBs 有反应,PD-L1 表达与其他肿瘤类型的反应没有相关性。在 HCC 中,肿瘤 PD-L1 表达(截断值为 1%)不能预测对纳武利尤单抗或帕博利珠单抗的反应。联合阳性评分(肿瘤和免疫细胞 PD-L1)仅在亚组患者中评估(n = 52),与对帕博利珠单抗和 PFS 的反应相关。

高肿瘤突变负担(即非同义单核苷酸变异的数量)可能增加 ICB 治疗反应的可能性。而且微卫星不稳定性高的肿瘤具有较高的肿瘤突变负担,使其更可能对 ICBs 治疗敏感。

2017 年,美国食品和药物管理局批准了帕博利珠单抗治疗任何微卫星不稳定性高或错配修复缺陷肿瘤,并成为首个获得肿瘤不确定适应症的药物。在 HCC 中,肿瘤的突变负荷通常较低,其作为预测 ICB 反应的生物标志物的实用性没有得到现有数据的支持。同样,微卫星不稳定的患病率-高状态在肝癌中很少见。

活化的 Wnt/β-catenin 信号转导与 HCC 的免疫排斥(冷、非 T 细胞炎症性肿瘤)有关,被认为是免疫治疗抵抗的潜在生物标志物。然而,这一观察需要前瞻性的证实。

根据这些发现,与患者选择 ICBM 相关的生物标志物可能会增加持久反应的可能性,但据我们所知,还没有此类生物标记物被证实与肝癌有关。根据目前的临床证据,一个包含多个因素(遗传和微环境)的预测模型可能比单一的生物标志物更有可能估计免疫治疗的反应概率。

靶向肿瘤免疫微环境

肿瘤微环境(TME)的几种免疫和间质细胞直接或间接地发挥抗肿瘤免疫。肿瘤浸润性 CD4+和 cd8+效应 T 淋巴细胞被认为介导对 ICBs 的反应。这些细胞通过树突状细胞的肿瘤抗原呈递进入引流淋巴结。

此外,自然杀伤细胞具有直接识别肿瘤细胞的能力,并有助于抗肿瘤免疫。肿瘤相关的内皮细胞和异常的肿瘤血管系统阻碍免疫效应细胞的运输,同时促进免疫抑制细胞类型的招募。

这些细胞类型包括调节性 T 细胞和髓源性抑制细胞,它们抑制效应 T 细胞的增殖、功能和细胞毒性。肿瘤相关巨噬细胞表现出不同的表型,M1 样 TAM 被认为具有抗肿瘤活性,而 M2 样肿瘤相关巨噬细胞则发挥免疫抑制和促肿瘤作用。癌细胞相关的成纤维细胞通过抑制 T 细胞功能和细胞外基质的分泌来参与免疫抑制,而细胞外基质是 T 细胞浸润的物理屏障。

这些成分中的每一个都代表了一个重新编程免疫抑制性 TME 的潜在靶点。在此,我们将重点放在 VEGF 和 TGF-β 信号转导-2 免疫抑制途径上,这些途径是 HCC 特有的,可以调节 TME 的几种细胞类型,作为重编程 HCC TME 和提高 ICB 疗效的靶点。

靶向 VEGF 信号通路

肝细胞癌是一种高度血管化的肿瘤,它利用新血管的形成 (血管生成) 发展和转移。VEGF 不仅是肿瘤血管生成的关键调控因子,也可直接影响髓系和淋巴系的免疫细胞,促进不同类型肿瘤的免疫逃逸(图 1)。

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图 1

A. VEGF 靶向治疗可以逆转 VEGF 的免疫抑制作用。这些作用包括抑制树突状细胞(DC)功能和成熟、CD8+T 细胞功能受损、浸润、上调免疫检查点分子以及免疫抑制细胞类型,包括肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、髓源性抑制细胞(MDSC)和调节性 T 细胞(Treg)。

B. 抗 VEGF 治疗的效果是剂量依赖性的。高剂量会导致血管损伤从而加重肿瘤缺氧和酸中毒促进肿瘤免疫逃避。相反,低剂量抗血管内皮生长因子治疗可以使异常和功能失调的肿瘤血管系统正常化,从而改善肿瘤灌注,减轻肿瘤缺氧,重塑免疫抑制环境,并有利于治疗药物的输送传递,包括免疫检查点阻滞剂(ICB)。因为抗 PD (L)-1 和抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原-4 抗体也可能使血管正常化,使它们不易被抗 VEGF(R) 抗体清除,甚至更高剂量的抗 VEGF(R) 与免疫检查点阻滞剂 (ICBs) 联合使用时,也可能使肿瘤血管正常化。

在肝癌中,目前有几个试验正在研究抗血管内皮生长因子-基础治疗结合 ICB(表 3)。基于初步数据显示,联合应用仑伐替尼加帕博利珠单抗(可乐组合)和贝伐单抗联合阿替唑单抗(A+T)均获得美国 FDA 对晚期肝癌的突破性治疗推荐。

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在最近报道的 IMbrave150 研究中,作为晚期 HCC 的一线治疗,后者的联合应用比索拉非尼单用改善了两个主要终点(OS 和 PFS)。目前 T+A 组合正在另一个 3 期研究中作为切除或局部消融术后的辅助治疗进行研究(IMbrave050)。而可乐组合作为一线治疗目前正在进行 III 期临床试验,数据也即将公布。

总之,抗 VEGF/VEGFR 治疗的靶向性肝癌免疫 TME 的作用已被临床证实。当使用 mTKIs 时,其影响可能是剂量和药物依赖性的。新出现的临床数据支持使用较低的血管正常化剂量的抗血管内皮生长因子治疗,但还需要在更大规模的肝癌研究中进一步证实。尽管存在这种机制上的复杂性,考虑到联合抗 VEGF 和 ICB 治疗是 HCC 的新标准,未来的治疗方法必须改进这种新的主干治疗。

靶向 TGF-β 信号通路

TGF-β 通路在肝脏组织中具有复杂的功能,调节体内平衡。TGF-β 信号通路的失调与多种肝脏疾病的发病机制有关,包括 HCC 的发展。

TGF-β 在肿瘤发生过程中具有双重抑制作用,尤其在肿瘤早期发挥抑癌作用,但在较晚期肿瘤中,TGF-β 也可促进肿瘤进展和扩散。TME的几个组成部分,包括成纤维细胞、免疫细胞和细胞外基质成分,介导了这些相关的功能。

TGF-β 也可以调节肿瘤免疫逃避,特别是在晚期肿瘤阶段。TGF-β 的免疫抑制作用是通过抑制 T 细胞反应介导的,但 TGF-β 也可能影响其他免疫细胞。例如,TGF-β 抑制自然杀伤细胞的功能,增加调节性 T 细胞的数量。TGF-β 的另一个作用是通过上调 PD-1 促进抗原特异性 T 细胞耗竭。此外,这种细胞因子通过诱导 M2 样(肿瘤促进)表型影响肿瘤相关的巨噬细胞。

VEGF 在 TME 不同类型细胞中的表达均由 TGF-β 诱导,包括免疫细胞、肿瘤细胞和间质细胞。TGF-β 和 VEGF 信号之间的这种「crosstalk」可能进一步促进 TGF-β 介导的免疫抑制。

此外,TGF-β 的促纤维化作用可间接促进免疫抑制。TGF-β 激活肌成纤维细胞,上调肿瘤细胞外基质蛋白的沉积,这可能作为物理屏障,导致效应 T 细胞的排斥(图 2)。

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图 2

A. AngII 激活纤原途径,促进成纤维细胞的细胞外基质 (ECM) 成分的沉积。ECM 作为一种 T 细胞浸润的物理屏障,阻碍抗肿瘤免疫反应。ECM 还会导致血管受压,从而影响肿瘤灌注加重肿瘤缺氧和酸中毒。低氧和酸性环境进一步促进免疫抑制机制。

B. AngII 也可诱导分泌癌细胞和基质细胞中不同的细胞因子和生长因子这些细胞因子抑制树突状细胞 (DC) 的功能和聚集,DC 是天然杀手 (NK) 细胞和 T 细胞,促进不同类型的免疫抑制细胞的聚集,包括调节性 T 细胞 (Treg),肿瘤相关的巨噬细胞 (TAM),中性粒细胞 (TAN),骨髓源性抑制细胞 (MDSC)。最后,血管介导的肿瘤缺氧进一步加重 VEGF,增加血管渗漏和影响肿瘤血液灌注。CAF 表示与癌症相关的成纤维细胞;GM-CSF,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子; 白细胞介素;MCP 单核细胞趋化蛋白-1;PGE2, 前列腺素 E2;TGF -β, 转化生长因子-β。

综上,TGF-β 信号在 HCC 中经常上调,并参与免疫抑制 TME,主要通过抑制效应 T 细胞发挥功能。TGF-β 的促纤维化作用也通过抑制免疫细胞浸润发挥免疫抑制作用。TGF-β(或肾素-血管紧张素系统)抑制剂联合 ICBs 目前正在进行早期临床试验中。这些方法对于肝癌免疫抑制 TME 的重塑是否有效,还需要进一步的证实。

结论和未来展望

抗 VEGF / PD-L1 双阻断方案在晚期肝癌的一线治疗中的成功(IMbrave150 研究),标志着晚期 HCC 标准治疗的重要改变。此外,该疗法的成功将直接影响到目前已获批的靶向治疗在一线和二线治疗中的未来使用。这些药物分别在索拉非尼或既往接受过索拉非尼治疗的患者中进行了探索,但未在之前接受过抗 VEGF /PD-L1 治疗的患者中进行。

肿瘤复发的模式预计是不同的。因此,建立抗 VEGF(R) 抗体、mTKIs 和 ICBs 的最佳治疗序列将成为 HCC 治疗的重要挑战。这种新的一线治疗方法也将影响正在进行的临床研究以及晚期 HCC 未来试验的设计可能在疾病早期采用免疫治疗和其他治疗方式(如手术、放疗和 TACE)。

另一个挑战将是解决治疗耐药性。尽管双 VEGF/PD-L1 阻断使应答率加倍,但仍有超过三分之二的患者没有应答。针对其他途径,如 TGF-β 或 AT1R 是否对这些患者的 ICBs 有效还有待证实。

预测免疫治疗的反应或抵抗的概率仍然是一个挑战。生物标记的识别将会有所帮助改善患者预后,减少这些治疗的不良反应和经济负担。目前尚无临床研究可用的生物标志物来评估对 ICBs 的反应。临床 HCC 试验中应常规收集肿瘤组织,以便更好地表征 TME 并识别潜在的生物标志物。HCC 的潜在原因也可能与 ICB 反应有关。如病毒性肝炎患者所见,慢性炎症诱导免疫检查点分子的表达,并促进效应 T 细胞衰竭。来自 3 期临床试验的结果表明,与其他病因因素 (包括非酒精性脂肪肝) 相比,ICBs 在潜在病毒性疾病患者中的疗效更高。

在自然杀伤 T 细胞、CD8+ T 细胞和辅助 T17 细胞中,非酒精性脂肪性肝病导致 CD4 +T 细胞丢失并诱导原始细胞效应。在临床前模型中,非酒精性脂肪肝损害了免疫治疗的疗效。考虑到非酒精性脂肪肝疾病相关肝癌的预期激增和病毒相关疾病的减少,这些观察结果表明,就疾病的原因而言,肝癌的免疫细胞景观值得进一步研究。

尽管存在这些挑战,但在过去 3 到 4 年里,随着多种抗血管生成药物和免疫疗法的发展,HCC 的系统性治疗已经迅速改变,人们对这种侵袭性癌症前所未有的持久治疗和提高生存率的期望越来越高。

本文首发:介入小崔哥 (jierudoctorcui)

策划:GoEun

文中图片来自参考文献

参考文献:1. Matthias Pinter, Rakesh K. Jain, Dan G. Duda, DMD JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2020.3381

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