乙肝在研新药REP2139,HepG2细胞,阻断表面抗原分泌

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当地时间2020年11月13日至16日,美国肝病研究协会年会(AASLD2020)以线上形式召开。Replicor公司开发的在研乙肝新药REP 2139试验中,结果证明,在表达乙肝表面抗原亚型的HepG2细胞中REP 2139的活性。

乙肝在研新药REP2139,HepG2细胞,阻断表面抗原分泌

Replicor公司研究人员介绍,之所以进行本次研究,主要原因是和传染性乙肝病毒颗粒对比时,HBV感染还会产生许多亚病毒颗粒。而慢性乙肝患者的血清与培养液中的乙肝表面抗原,主要来源正是乙肝病毒亚病毒颗粒。以往药物学家认为,HBV亚病毒颗粒是导致HBV持续慢性感染的根本,也是造成机体对乙肝表面抗原免疫耗竭的重要原因。

Replicor公司研究人员在HepG2-2-15细胞中体外试验中,分析了核酸聚合物REP 2139对乙肝病毒生命周期的抗病毒活性。结果表明,REP 2139能够抑制乙肝表面抗原分泌,未出现细胞内的乙肝表面抗原积聚,也未影响乙肝e抗原或传染性病毒颗粒分泌,这些都说明HBV的亚病毒颗粒组装与或分泌,有着特异靶向特征(下图来自Replicor:磷酸化NAPs与两亲性蛋白靶点之间的相互作用、磷酸化涉及到用硫取代磷酸二酯键中的一个非桥氧(红色表示))。

从慢性乙肝全球在研新药开发目标方向,清除乙肝表面抗原,无疑是最重要的目标之一。Replicor公司研究人员在最近的临床研究中证明了,REP 2139不仅能够清除循环过程中的乙肝表面抗原,并可促成乙肝表面抗体出现,这些都与慢性乙肝实现治疗终点相关,即有望功能性治愈。同时,负责REP 2139开发的研究人员解释,促成乙肝表面抗原消除或伴有乙肝表面抗体出现的作用机制还未明晰。

在寻找REP 2139的抗病毒活性机制方向,Replicor公司在2020年美肝会提出新开发项目,即开发新的单独表达乙肝表面抗原和HBx的HepG2模型系统。开发这种系统,将采用基因编辑新技术CRISPR/Cas9,它将在HepG2细胞系的乙肝表面抗原基因整合在AAVS1 safe-harbour中,由内源性乙肝病毒启动子表达完成。

研究结果表明,这种新的细胞系中的乙肝表面抗原分泌和HepG2.2.15细胞相似,主要在ELISA得到证实。初步完成的数据显示,在REP2139处理过程中,乙肝表面抗原分泌受到剂量依赖性抑制,和以往在HepG2.2.15 细胞获得的试验结论均是抑制。总体来看,表达乙肝表面抗原亚型的HepG2细胞中核酸聚合物REP 2139活性,可阻断乙肝表面抗原的分泌。

小番健康结语:以上试验数据和结论发表在美国肝病研究协会年会(AASLD 2020),今年会议以线上数字形式召开,AASLD也提供了大量优秀的壁报展示了重要科研进展。研究人员在对比以往乙肝病毒亚病毒颗粒组装/分泌选择性作用时,发现核酸聚合物REP 2139在表达乙肝表面抗原的HepG2细胞中,同样能够阻断乙肝表面抗原分泌(目前可查询到该药依然处于人体临床2期,且在国外进行研究,国内尚未提交申请临床试验)。

核酸聚合物REP 2139(NAP)简介,它是目前发现一种有效治疗慢性乙肝病毒感染和乙肝合并丁肝感染的联合治疗药物。在以往小规模适应性临床试验的快速评估中:1、核酸聚合物给药方案耐受性良好,能有效去除血清乙肝表面抗原;2、不同民族患者中NAP方案的疗效;3、NAP主干治疗对免疫治疗和NUC治疗的耐受性;4、优化基于NAP联合治疗,以实现最高的SVP率(功能性治愈)(见上图:1-4该药研究进展,来自Replicor第二阶段概念验证临床研究管道)。

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