今年AACR大会上，PASSION研究首次公布结果，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼将来或成为中国广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）患者二线治疗的新选择。PASSION研究是由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授领衔开展的一项全国多中心II期研究，旨在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼用于ED-SCLC患者二线治疗的疗效和安全性。研究结果近日发表在《JTO》杂志（IF：13.357）。
研究背景
小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的13%，是一种预后差的侵袭性恶性肿瘤。大多数SCLC患者为ED-SCLC， 5年总生存率仅为3%。
2018年，纳武利尤单抗获批用于二线及以上系统治疗失败后ED-SCLC患者的治疗。2019年，帕博利珠单抗也获批用于ED-SCLC患者的三线治疗。阿替利珠单抗+化疗、度伐利尤单抗+化疗已获批用于SCLC的一线治疗。
近年来，ED-SCLC患者系统治疗进展迅速，但二线治疗仍有未被满足的医疗需求。很长一段时间里，ED-SCLC仅有的二线治疗方案为拓扑替康，客观缓解率（ORR）为22%~24%。今年6月份，Lurbinectedin获批用于转移性SCLC患者的二线治疗。
免疫治疗联合VEGF/VEGFR因具有协同作用，是一种很有前途的抗肿瘤治疗方案。既往研究显示，阿帕替尼在经二线或多线化疗失败后ED-SCLC患者中显示出有希望的抗肿瘤活性，ORR约为13.6%~17.5%。
I期研究显示，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼在肝癌患者中显示可接受的安全性和协同抗肿瘤作用。研究者假设该联合治疗可能会改善ED-SCLC患者的临床结局。因此，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授领衔中国多家中心开展了II期PASSION研究，旨在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼在ED-SCLC患者中的有效性和安全性。
研究方法
PASSION研究是一项多中心、2阶段II期研究，在阶段1，符合条件患者按1:1:1随机分配接受卡瑞利珠单抗（200mg 静脉注射 Q2W）+阿帕替尼（375mg 口服 QD）（QD队列）或卡瑞利珠单抗（200mg 静脉注射 Q2W）+阿帕替尼（375mg 5天持续给药/2天停药）（5/2队列）或卡瑞利珠单抗（200mg 静脉注射 Q2W）+阿帕替尼（375mg 7天持续给药/7天停药）（7/7队列）（每队列6人）。
基于前28天（1个周期）的耐受性结果和阶段1的疗效数据，阶段2选择其中一个队列并扩大至45例患者。患者将接受持续治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性或退出研究或开始其他治疗。主要终点为ORR，次要终点包括总生存期（OS）、6个月OS率、12个月OS率、无进展生存期（PFS）、至缓解时间（TTR）和缓解持续时间（DoR）等。
研究结果
2018年4月20日至2019年3月12日期间，研究筛选了105例患者，最终纳入59例患者，QD队列、5/2队列、7/7队列分别纳入47例、6例和6例患者。数据截止至2019年12月12日，中位随访时间为9.6个月，仍有6例患者在接受治疗，QD队列和7/7队列分别有5例和1例患者在接受治疗，治疗中止的主要原因是疾病进展（69.5%）。
图1 患者筛选与分组流程图
QD队列中，中位年龄为62岁，85.1%患者为女性，大部分患者（78.7%）为当前吸烟或既往吸烟者。
疗效
数据截止时，47例患者中有16例达到客观缓解，ORR为34%，所有患者为部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）为68.1%。总人群中的ORR和DCR与QD队列类似，ORR和DCR分别为33.9%和69.5%（表1）。
表1 疗效分析
在大部分患者中能观察到肿瘤病灶的缩小（图2A）。应答时间短，中位TTR为1.4个月，QD队列的中位DoR为6.2个月（图2B）。
图2 所有患者肿瘤负荷变化
QD队列的中位PFS为3.6个月，总人群中位PFS为2.8个月（图3A）。QD队列的中位OS为8.4个月（图3C），6个月和12个月OS率分别为63.3%和36.3%。
图3 QD队列PFS和OS结果
亚组分析
在化疗敏感和化疗耐药亚组分析中，ORR与QD队列的主要分析结果一致，化疗敏感和化疗耐药人群的ORR分别为37.5%和32.3%，中位PFS分别为3.6个月和2.7个月，中位OS分别为9.6个月和8.0个月。
在事后分析中，QD队列中，非吸烟者（70%）的ORR高于吸烟者（24.3%）。PD-L1阳性和阴性患者的ORR分别为45.5%和33.3%，脑转移和无脑转移患者的ORR分别为50%和30.8%。
安全性
72.9%（43/59）患者发生了3级及以上治疗相关不良事件（TRAE），5例（8.5%）患者因TRAE而停药。
表2 安全性分析
研究结论
这是首项评估免疫检查点抑制剂+VEGFR的II期研究。卡瑞利珠单抗+阿帕替尼在铂类治疗失败的化疗敏感和化疗耐药SCLC患者中显示出有潜力的抗肿瘤活性和可管理的安全性。研究结果为进一步探索该联合治疗用于SCLC提供了依据。
参考文献：
Fan Y, Zhao J, Wang Q, Huang D, Li X, Chen J, Fang Y, Duan J, Zhou C, Hu Mm Y, Yang H, Hu Y, Zhou Mm J, Lin X, Wang L, Wang Z, Xu Y, Zhang T, Shi W, Zou J, Wang J. Camrelizumab Plus Apatinib in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer (PASSION): A Multicenter, Two-Stage, Phase 2 Trial. J Thorac Oncol. 2020 Nov 6:S1556-0864(20)30806-6. doi: 10.1016/j.jtho.2020.10.002. Epub ahead of print. PMID: 33166719.