本文转载自“梅斯MedSci”。
导语：雌激素与老年痴呆症之间的关系。
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更年期，这是很多女性都不愿意听到的一个词。一想到更年期，就把它与脾气暴躁，衰老等词联系起来。有的人为了让自己显得年轻，甚至吃中药或者采用激素疗法来延迟更年期的到来。
可是最近发表在Alzheimers Dement的一项研究表明，生育期越长，绝经期越晚，患有老年痴呆症的机率越大。生育期是指月经初潮到绝经的这一时段。
Reproductive period and dementia: A 44-year longitudinal population study of Swedish women
doi: 10.1002/alz.12118
该研究共有1543名妇女参加，随访时间超过44年，最后纳入分析的共有1364名自然绝经妇女。研究人员研究了内源性雌激素对自然绝经妇女晚年痴呆症风险的影响。内源性雌激素以生育期、怀孕次数、母乳喂养月数和绝经期来衡量。
在生育期，卵巢会分泌内源性雌激素，主要包括雌二醇和雌酮。怀孕会导致雌二醇、雌酮和雌三醇的水平升高。而雌激素水平在产后阶段下降，尤其是在母乳喂养的妇女中。更年期后，卵巢会停止分泌雌激素。
研究结果显示，自然绝经妇女生育期的平均长度为34.9年（SD 4.5，范围20.5-46.0），绝经时的平均年龄为48.7岁（SD4.3，范围38.0-60.0) 。在该研究中，共有291个女性(21.3%)出现痴呆症。痴呆症发病的平均年龄为79.9岁（SD 7.8）。
研究结果发现生育期较长、绝经较晚与痴呆症和阿尔兹海默症（AD）的发生风险增加有关。
在整个观察期内，内源性雌激素暴露与痴呆症和AD事件之间的关系
其中在生育期较短（32.6年或更短）的妇女中，16%（333人中的53人）患上了痴呆症。而在生育期较长(38年或以上)的妇女群体中，24%(364人中的88人)患上了痴呆症。而月经初潮年龄、月经次数、怀孕、哺乳月数和使用外源性雌激素和痴呆症发病率之间没有关系。
老年痴呆症的最大风险因素是年龄，所以研究员又研究了内源性雌激素暴露与痴呆症和AD发病年龄的关系。研究员将老年痴呆症的发病年龄分为四个年龄组(
研究结果发现，当老年痴呆症发病年龄在75-84岁之间，生育期大于38年的参与者与小于32.6年年的参与者相比，患老年痴呆症的风险高达1.06 。当发病年龄在85岁以后，生育期大于38年的参与者与小于32.6年的的参与者相比，患老年痴呆症的风险高达1.10。相反的是，当发病年龄小于75岁时，生育期大于38年的没有显著增加老年痴呆症的风险。
四个不同发病年龄段的内源性雌激素暴露与痴呆和AD事件的关系
那为什么在老年痴呆症发生年龄大于75岁以后，生育期越长，老年痴呆症的发生风险越大呢？
生育期越长，意味着在老年时，体内的内源性雌性激素就越多。那雌激素与老年痴呆症又有什么关系呢？
谈到雌激素，很多人想到的是月经或怀孕，但很少把它与老年痴呆症联系起来。女性全身有400多种雌激素受体，除了分布在子宫、阴道、乳房中，还分布在大脑、尿道、骨骼和皮肤等中。因此，雌激素不仅有促进和维持女性生殖器官和第二性征的生理作用，并且对代谢系统、骨骼的生长、皮肤和大脑记忆等均有明显的影响。这也是为什么到了更年期，女性更容易发胖和发生骨质疏松。
在上述研究中，研究员提到了健康细胞的理论假说。提出了雌激素对健康的神经细胞有神经保护作用，但对病变的神经细胞群有神经毒性。对于生育期较长和绝经期较晚的女性，她们在晚年时，体内雌激素水平较高。然后雌激素会进一步加速神经元的退化。因此雌激素可能会在老年时成为神经毒物。
一篇发表在Adv Drug Deliv Rev的文章表明，在大脑的海马和皮质神经元中存在很多雌激素受体。雌激素与雌激素受体结合，可以通过维持钙的平衡、增强糖酵解、清除β淀粉样蛋白等来增强神经元的防御和生存。但是当神经系统退化时，雌激素可能通过增加失调的钙的负荷而加剧神经退行性过程。换句话说，如果神经元是健康的，在这个时间段，雌激素的暴露对神经元的生存和神经系统是有利的。相反，如果神经系统的健康受到损害，雌激素的持续暴露就会加重神经系统的衰亡。
Estrogen regulation of glucose metabolism and mitochondrial function: therapeutic implications for prevention of Alzheimer's disease
doi: 10.1016/j.addr.2008.06.003
雌激素对健康的神经元的作用是积极促进保护作用的，但是对功能受损的神经元却是相反的负作用。这一理论在小鼠身上得到验证。发表在PNAS的一项研究表明，当小鼠的下丘脑中的类固醇生成因子1(SF1)神经元活性会受到破坏时，雌激素对葡萄糖代谢的保护作用会逆转为破坏作用，使雌性小鼠中原本正常的葡萄糖/脂质水平逆转为异常状态，而且这种葡萄糖/脂质代谢的异常只发生在雌性小鼠中。
Essential and sex-specific effects of mGluR5 in ventromedial hypothalamus regulating estrogen signaling and glucose balance
doi: 10.1073/pnas.2011228117
下丘脑中存在着高浓度的雌激素受体，下丘脑起着调节能量和葡萄糖平衡的主要作用，其中下丘脑中的类固醇生成因子1(SF1)神经元，能调节葡萄糖和血脂水平。当(SF1)神经元功能正常时，雌激素可以对葡萄糖平衡控制起到积极的作用，但是当(SF1)神经元功能受到损害时，雌激素对SF1神经元活动和葡萄糖平衡控制的正常积极作用转变为反常和有害作用。
目前的很多研究表明，对于老年痴呆症，高危风险因素有年龄、女性、高血压、糖尿病、抑郁症。除了年龄，女性是老年痴呆症的第二个高危风险因素。女性患老年痴呆症的风险远远高于男性。女性体内的雌激素与老年痴呆症发生风险具有很大的联系。
上面的各项研究表明，雌激素在神经元退化后，或会成为神经元毒物，加速神经元的退化。第一项研究结果表明，生育期越长、绝经期越晚的参与者患有老年痴呆症的风险越高。但是对于女性来说，生育期的年数或者绝经期的年龄是我们不能决定和改变的，但是我们可以改变大脑的神经元活性。我们可以通过运动和学习新知识来保护神经元的功能。喝酒会极大的损伤脑中神经元，那我们可以少喝甚至不喝酒来避免神经元的损伤。虽然我们改变不了体内的雌激素水平，但是我们可以延缓神经元衰老的速度。
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